Le panel de la FDA se réunit le 22 Mars pour voter sur son Pixantrone, avant la décision finale d’autorisation de mise sur le marché de la FDA qui sera rendu le 23 avril 2010. Cell Therapeutics est-elle une Opportunité, ou un pari risqué ?
I] Présentation
CELL THERAPEUTICS (CTIC) développe et commercialise des traitements pour le cancer. Elle possède un portefeuille diversifié de médicaments anticancéreux. Ses travaux de recherche et de développement se concentrent sur des activités d'octroi de licences et CTIC se focalise sur l'identification et l'élaboration de moyens moins toxiques pour traiter le cancer. La Société se concentre sur le développement du pixantrone (produit le plus avacé dans le pipeline), mais aussi les OPAXIO, brostallicin et bisplantinates.
II] Des questions soulevées autour de l’approbation de son Pixantrone
La communauté financière attend une décision de l’autorisation sur le marché de la FDA pour son Pixantrone le lundi 22 Mars. Le 8 Février, la FDA a envoyé une document de revue sur le Pixantrone (Document PDF de 103 pages disponible sur le site de la FDA). Pour quelles raisons le Pixantrone devrait-il recevoir un vote négatif et donc un refus de mise sur le marché ? Voici les questions et les réponses :
1. Le pixantrone est-il toxique?
Pixantrone appartient à la classe des anthracyclines, des médicaments de chimiothérapie, qui sont bien connus pour provoquer une insuffisance cardiaque à fortes doses et / ou lors d'exposition prolongée. Pixantrone est conçu pour être moins toxique pour le cœur, lui permettant d'être utilisé chez les patients ayant été traités précédemment avec d'autres anthracyclines, selon Cell Therapeutics.
Mais la FDA a soulevé de graves questions sur la sécurité du pixantrone, notant que «les décès, les événements indésirables graves ont tous été plus fréquents sur le bras de contrôle traite avec du pixantrone ».
En outre, trois pateints traités avec le pixatrone sont morts pour raison d'insuffisance cardiaque, comparé à un seul patient dans le bras comparateur de l'étude, selon l'analyse de la FDA.
La FDA continue d'affirmer que «Tout cela suggère que pixantrone ait un effet cardiotoxique », tout en ajoutant « qu’aucune conclusion ne peut être tirée quant à sa toxicité par rapport à d'autres anthracyclines / anthracènediones ».
2. La répartition des patients a-t-elle été efficace?
Seuls 8 patients sur 140 au total étaient inscrits aux Etats-Unis. La FDA note que «La plupart des patients ont été inscrits à l'extérieur des États-Unis, avec 8 patients aux US dans 6 sites aux États-Unis ». La FDA précise aussi: «qu’un point de préoccupation était le fait qu’il n’y avait « pas de patients inscrits aux Etats-Unis ayant atteint un CR ou CRU ».
3. Le nombre de patients inscrits était-il suffisant ?
Il faut savoir que seulement 140 patients ont été inscrits sur 320 prévus.
Il faut tout de même prèciser que Cell Therapeutics a longtemps affirmé que la FDA était d’accord avec le fait que le nombre de patients inscrits dans l'étude était plus faible mais qu’il avait été ajusté en conséquence. Ce qui s'avère être faux.
Lundi 15 Mars, la FDA a écrit:
«La taille de l'échantillon prévu était de 320. Cependant, l'étude s’est arrêtée imprévu. Un plus haut niveau de preuve est habituellement requis pour des essais qui cessent avant l'analyse finale. Sur la base des écarts de fonction (Rho paramètre = 2) utilisé dans l'analyse statistique avec 44% des inscriptions prévues, le niveau de signification alloué à l'analyse présentée serait 0,0096 (0,0014 basé sur la formule d’ O'Brien-Fleming). Par conséquent, l'analyse principale présentée ne serait pas significative ".
Ce qu’il faut retenir est que l'étude sur le pixantrone a échoué, en utilisant le propre plan statistique de Cell Therapeutics dû à l'inscription insuffisante des patients. Pour que l'étude du pixantrone soit positive et statistiquement significative, la valeur "p" généré par l'analyse finale aurait du être inférieure à 0,0096. La réelle "valeur p" était de … 0,021.
4. Cell Therapeutics a-t-il vraiment fait une bonne évaluation de protocole?
Un protocole spécial d'évaluation (SPA) est essentiellement un accord formel conclu entre une société pharmaceutique et la FDA sur la conception et les paramètres d'un essai clinique de phase III pour l'approbation du médicament.
Le management de Cell Therapeutics, notamment le PDG Jim Bianco, a déclaré à plusieurs reprises, en public, que l'étude de pixantrone EXTEND avait été effectuée en vertu d'un SPA de la FDA. Bon nombre de communiqués de presse récents de la société, dont un à partir du 14 avril 2009, font aussi référence à cela.
C’est pourtant Faux. Voici ce que la FDA a déclaré le lundi 15 Mars:
«Le 28 Mars 2008 Cell Therapeutics a notifié à la FDA l'arrêt précoce de l'inscription pour PIX301 [l'étude EXTEND]. L'étude n'a pas été arrêté pour une analyse intérimaire ultèrieure et l'arrêt des premières études a invalidé l’évaluation spéciale de protocole. CTIC a ensuite analysé leurs données et a commencé la présentation, le 13 avril 2009, avec le dernier module présenté le 22 Juin 2009 ».
Rappelons cela. La FDA soulignait que «L'étude n'avait pas été arrêté lors d'une analyse intérimaire planifiée et l'arrêt des premières études a invalidé l’ évaluation spéciale de protocole ».
Comment se fait-il que Cell Therapeutics puisse expliquer ne pas avoir menti à propos d'un spa sur l'étude du pixantrone? Cell Therapeutics a négligé de dire aux investisseurs que l'accord avait été retiré.
Peut-être que nous savons maintenant pourquoi la compagnie n'a jamais mentionné avoir un spa à l'étude sur le pixantrone dans ses documents déposés auprès de la Securities and Exchange Commission, comme indiqué auparavant.
5. Quelle est la fiabilité des taux de réponse dans l'étude?
Rappelons que Cell Therapeutics affirme que son objectif primaire a été un succès, avec 25,7% des patients du pixantrone obtenant une réponse complète (CR) ou une réponse complète non confirmée (Cru), comparativement à 7,1% des patients du bras de contrôle.
Les conclusions de la FDA étaient les suivantes:
«12/64 (18,8%) des patients ayant reçu le pixantrone et 16/66 (24,2%) des patients du bras de comparaison montrent un une incompatibilité avec la littérature (Pathol Res Pract 1989 184:242, Cancer 1977 39:1071)".
En somme: Cell Therapeutics a enrôlé un grand nombre de patients qui ne souffrent pas de LNH agressif, selon les règles d'admissibilité de l'étude de phase III. Par conséquent, cinq patients ayant eu une réponse complète ont été rejetés dans l'analyse de la FDA. De même, un patient dans le bras comparateur était exclus de manière similaire.
6. Certains malades étaient-ils atteints de LNH dans l'étude?
La FDA aborde cette question lorsqu’elle a constaté que certains patients inscrits n’avaient pas de lymphome non hodgkinien de type agressif. En outre, la FDA a conclu que la grande majorité des patients inscrits en dehors des États-Unis ont été moins lourdement prétraités, que la petite poignée de patients américains enrôlés dans l'étude.
III] Éléments financiers et réalisations 2009
1. Éléments financiers
Pour le trimestre terminé au 31 Décembre 2009, le total des dépenses nettes d'exploitation ont été d'environ 26,2 millions $, comparativement à 11,2 millions de dollars pour la même période en 2008. L'augmentation des dépenses totales d'exploitation en net a été principalement le résultat des frais de rémunération pour 11,7 millions de dollars pour le trimestre terminé au 31 Décembre 2009, et un gain de 9,4 millions de dollars sur la vente de Zevalin à une entreprise conjointe détenue 50/50 avec Spectrum qui a été finalisée au 31/12/2008. Les frais de recherche et développement ont diminué de 15% à 7,3 millions $, comparativement à 8,6 millions $ pour la même période en 2008. La perte nette attribuable pour les actionnaires a diminué de 34% à 27,4 millions $ (soit 0,05 $ par action), comparativement à une perte nette de 41,3 millions $ (0,52 $ par action) pour la même période en 2008. La diminution de la perte nette pour le trimestre terminé au 31 Décembre 2009 est principalement le résultat de la diminution des dépenses associées aux financements pour le trimestre terminé le 31 Décembre 2009, par rapport aux dépenses associées à des financements engagés pour la même période en 2008.
Pour l'exercice terminé le 31 Décembre 31 2009, le total des dépenses de fonctionnement nettes s'élèvent à 81,6 millions de dollars, comparativement à 88,7 millions de dollars pour la même période en 2008. Les frais de recherche et développement ont diminué de 42% à 30,2 millions $ comparativement à 51,6 millions de dollars pour la même période en 2008. La perte nette a diminué de 42% à 116,8 millions $ (0,25 $ par action), comparativement à une perte de 202,9 M $ (7,00 $ par action) pour la même période en 2008. La diminution de la perte nette pour l'exercice 2009, comparativement à la même période en 2008, est essentiellement le résultat d'une diminution des frais de recherche et développement et des frais associés aux financements.
CTIC avait environ 37,8 millions $ de Cash ou assimilé au 31 Décembre 2009. Ceci n'inclut pas les quelque 28,2 millions de dollars qu’ a reçu CTIC en Janvier 2010 grâce à l’émission de bons de souscription.
Pas moins de sept actions collectives en justice ont été intentées par différents cabinets d'avocats contre CTIC et certains dirigeants pour violation des lois fédérales sur les marchés dans le cadre de leurs déclarations publiques concernant les actions achetées entre le 5 Mai 2009 et 8 Février 2010.
CTIC annoncé la semaine dernière que la US Food and Drug Administration ( «FDA») avait achevé son inspection de l'installation de NerPharMa (une société de fabrication de produits pharmaceutiques appartenant à Nerviano Medical Sciences Srl, basée à Nerviano, en Italie), qui fabrique les médicaments de pixantrone et a trouvé que le site dans le respectait les règles de fabrication. CTIC a eu droit à u une New Drug Application (« NDA ») de la FDA pour traiter la rechute du lymphome de Hodgkin. Comme annoncé précédemment, la FDA Oncologic Drugs Advisory Committee ( «ODAC») examinera la NDA pour pixantrone le 22 Mars 2010, et la FDA devrait prendre une décision finale concernant l'approbation d'ici le 23 avril 2010 (décision finale de la FDA).
CTIC a annoncé au début du mois de Mars qu'il avait reçu une déclaration du Gynecologic Oncology Group (GOG) sur sa phase III pour son OPAXIO utilisé comme traitement pour le cancer de l'ovaire, qui reste une priorité élevée. Le GOG a précisé que les récents résultats des essais cliniques en thérapie pour le cancer de l'ovaire n'avaient pas influé de manière importante.
2. Réalisations 2009 clés et objectifs 2010 (Source: celltherapeutics.com)
Le Pixantrone a donc reçu une New Drug Application ( "NDA") pour la rechute du lymphome de Hodgkin déposé auprès de l’ US Food and Drug Administration et acceptée son examen en 2009. La FDA a établi le Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) en date du 23 avril 2010. CTIC a lancé une Marketing Authorization Application ( "MAA") pour son pixantrone en Europe en 2009 et a reçu la désignation de médicament orphelin par l'Agence européenne des médicaments. CTIC prévoit de déposer une demande d'autorisation de commercialisation à la mi-2010.
Les données cliniques de phase II sur OPAXIO ont démontré un taux élevé de rémission pathologique complète pour le traitement des patients atteints de cancer de l'oesophage avancé ouvrant ainsi la voie à son enregistrement potentiel en tant que sensibilisateur. CTIC s'attend à rencontrer la FDA pour le premier semestre de l'année 2010 afin de discuter d'un enregistrement potentiel pour OPAXIO.
La diminution de la dette en 2009 a été marquée, à 57,4 millions de dollars. En 2009 CTIC a été ajoutée à l'indice Russell 2000, et Russell 3000, ainsi que le NASDAQ Global Biotechnology Index (NBI). CTIC a reçu un produit net de 136 millions de dollars en 2009 suite à la vente de Zevalin, pour financer ses opérations et diminuer sa dette.
IV] Conclusion
Les volumes traités ont atteint des sommets ce dernier mois, et il fallait avoir le cœur bien accroché aux vues de la forte volatilité observée sur le titre. Pour autant, la décision de la FDA devrait répondre aux interrogations des investisseurs ce Lundi 22 Mars. Un refus est hautement probable, à en croire le document soumis par la FDA début février. Un retour sur les 0,50 $ est envisagé le 22 Mars. Soit -75% par rapport à son zénith de 52 semaines. Un pari à haut risque.
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